Intro

• 生科不考，沒教不考
• β-lactamases destroy
  antibiotics such as penicillin
  
• Lipopolysaccharide (LPS)
  • Lipid A 致病
  • Core 含2-keto-3-
    deoxy-octanoate(KDO)
    
• protoplasts
  
• mycolic acids(acid-fast):讓細菌不被 Gram-stained

重組

Homologous recombination (同源) and Non-homologous recombination:

• 幾乎相同序列
• non- 需要酵素
  

Site-specific recombination

• ex. 噬菌體
• 需要特定序列、酵素

Mutation

• Intercalating agents (Chemical agents)
  • 改變DNA鹼基對之間距離，導致配對錯誤

Gene exchange

Transformation

• 可以用化學方法促進DNA通透

Conjugation

• Sex pilus 釣魚收線
  

Conjugation

• Generalized or Specialize
  • Site-specific recombination專一性

格蘭氏染色

消毒

Antisepsis

for 活體，化學

Sterilization

燒毀！

Disinfection

剩下 Spore

Antisepsis

1. Alcohols
   • non-enveloped viruses(沒外套膜)不能殺
   • Spore, some fungi 不能殺
2. Chlorhexidine (CHX)
   • 德恩奈漱口水能殺 SARS-CoV-2
3. Triclosan
   • 高露潔用這個
   • 但是好像會致癌

Disinfection and Sterilization

1. Oxidizing
   • 3-6% Disinfection
   • 10-25% Sterilization
2. Chlorine compounds
   • 蔡衍明乾杯
3. Aldehydes
   • 蛋白質軟化
4. Radiation
   • 痛扁DNA (TT Dimer)
5. 抗生素
   • Protosil (Sulfanilamide)
   • Penicillin

致病

黏細胞

gram’s negative: Pili, Fimbriae

Endotoxin

A.K.A Lipopolysaccharide (LPS)

• 可活化血小板及凝血系統為革蘭氏陰性菌造成敗血症的主因
• T independent

A-B exotoxin

• B for bounding, A for action

都要背。。。

逃避免疫

• Bacterial Capsules
  • 莢膜，辨識不能
    
• Intracellular replication
  • 躲進細胞
    
• β-lactamase 直接分解抗生素

細菌

Bacillus anthracis (炭疽桿菌, G+)

• G(+)
• Spore 躲進Macrophage ，環遊世界
• Capsule: poly-D-glutamic acid
• 3 proteins
  1. Protective Antigen(PA83): B toxin
  2. Edema factor : 水腫， A toxin
  3. Lethal factor :致命，殺細胞，A toxin
• 2 exotoxin
  • Edema toxin = PA63+EF
  • Lethal toxin = PA63+LF

20不見了

Bacillus cereus (仙人掌桿菌、蠟桿菌, G+)

• 食物中毒
  • Emetic form: 米，嘔吐，耐熱
  • Diarrheal form: 其他，cAMP，不耐熱
• 大多無 Capsule

Listeria monocytogene (李斯特菌, G+)

• 冰箱存活可能
• 超會躲，可以穿過胎盤，生食

Cotynebacterium diphtheria (白喉棒狀桿菌, G+)

• 唯一宿主
• 被β 噬菌體感染才有毒
• AB toxin
• 抑制蛋白合成

Enterobacteriaceae (腸桿菌科, G-)

• Capsule
• LPS 長一根 O antigen, Lipid A都是抗原
• G(-)

Escherichia coli (大腸桿菌)

1. Uropathogenic E. coli (UPEC)
   • 泌尿道感染
   • 溶血素(hemolysin, HlyA)
2. Enterotoxigenic E. coli (ETEC)
   • LT enterotoxin
     • cAMP 拉肚子
   • ST enterotoxin
     • STa: cGMP 拉肚子
3. Enteropathogenic E. coli (EPEC)
   • 沒有外毒素，黏著(BFP)導致拉肚子，爛
   • type III 型分泌系統
     • translocated intimin receptor (Tir)插入上皮細胞的細胞膜
     • Tir 結合細胞Intimin receptor
     • 使細胞表面喪失完整性
   • LEE pathogenicity island
     • 破壞宿主細胞表面
4. Enteroaggregative E. coli (EAEC)
   • 疊疊樂
   • traveler’s diarrhea
   • 慢性腹瀉(chronic diarrhea)和生長遲滯(growth retardation)
5. Enterohemorrhagic E. coli (EHEC) / Shiga toxin producing E. coli (STEC)
   • O₁₅₇
   • BFP, type III 型分泌系統
   • 低燒，血便
   • Hemolytic-uremic syndrome(HUS)
     • 導致腎衰竭
   • (O₁₅₇)
6. enteroinvasive E. coli (EIEC)
   • O124、O143、O164
   • 藉由ActA 基因的actin-based motility
     • 在細胞間伸出偽足流動(Listeria like)

BFP

plasmid-encoded bundle-forming pili

Salmonella (沙門氏菌)

• O (somatic) ; Vi (capsular); H (flagellar)

• Capsule 能做疫苗 16S rRNA typing

• 毒力島I(pathogenicity island I)

  • 位在細菌染色體上(bacterial chromosome)。
  • 製造出Ssps 蛋白(salmonella-secreted invasion proteins)。
  • Type III 型分泌系統。

• 毒力島II(pathogenicity island II)

  • 位在細菌染色體(bacterial chromosome)。
  • 躲避宿主免疫反應。
  • 第二個III 型分泌系統。
  • 分泌前列腺素(prostaglandin)，並刺激cAMP 和體液分泌。

• 常潛伏在膽囊裡，造成慢性帶原

More than 2500 unique serotypes

• Salmonella enterica (serotype XXX)

Typhoid Fever (傷寒)

• 唯一宿主
• Macrophage 全身跑
  • 先進循環，再去膽囊

Shigella (赤痢)

• 唯一宿主，高傳染性，10隻
• 口糞傳染
• Shiga toxin

Yersinia (耶氏桿菌)

Yersinia pestis (鼠疫桿菌)

• Plaque (鼠疫)
• 10⁴隻
• 跳蚤、人傳人（肺部形，100%死亡）
• Type III 分泌系統

Yersinia enterocolitica (小腸結腸炎耶氏桿菌)

• 拉肚子
• 4°C存活

Proteus mirabilis (奇異變形桿菌)

• 亂跑，Swarming
• Urease (+)，產生胺，在膀胱
  

Pseudomonas aeruginosa (綠膿桿菌)

• 水裏，隨便長
• 好氧
• 侵犯傷口，綠，香
• 高抗藥
• 有 LasA 與LasB (都是elastase，會協同破壞elastin)
• exotoxin A

彎桿菌(G-)

Vibrio (弧菌)

• Gram’s negative

V. cholera (霍亂弧菌)

• 白色掏米水便，拉到膽汁來不及上色
• O₁, O₁₃₉
• 10⁷ 隻
• 帶有Cholera toxin 才致病，cAMP

V. parahaemolyticus

• 生魚片
• Kanagawa hemolysin
  • β-hemolysis on 人O型血或兔血

V. vulnificus (創傷弧菌/海洋弧菌)

• 肝硬化、肝癌感染危險

Campylobacter

• Microaerophilic (5% O₂)
• 只吃portein

C. jejuni (空腸彎曲桿菌)

• 吃未熟的雞鴨牛羊肉
• Guillain-Barre syndrome (巴利氏症候群)
  • 打疫苗產生的抗體去攻擊髓鞘，自體免疫疾病

Helicobacter

• 唯一宿主，筷子傳染
• 胃食道逆流

H. pylori (幽門螺旋桿菌)

Neisseria (G-)

• Gram’s negative，球菌

N. gonorrhoeae (淋病雙球菌,gonococcus)

• 唯一宿主
• 子宮頸感染
  • Fitz-Hugh-Cutis syndrome: burning with urination, vaginal discharge,vaginal bleeding) → pelvic inflammation → peritonitis, perihepatitis
• No Vaccine
  • Capsule 不一定
  • 表面抗原亂變
• 武器：
  • Pili
  • IgA protease
  • Endotoxin (lipooligasaccharide; LOS)
    • O很短
  • Por proteins(Protein I, P.I)
    • 破壞 endolysosomes (endosome+lysosome)，鑽出來活在 neutrophils 中
  • Opa proteins (Protein II, P.II)
    • (國考題：幫助細菌Adhesion)
  • Rmp proteins (Protein III, P.III)
    • 幫助細菌抵抗補體及抗生素。

N. meningitidis (腦膜炎雙球菌)

• Meningococcus

• Capsule

• 武器：

  • Pili
  • IgA protease
  • LOS

• 唯一宿主

• Waterhouse–Friderichsen syndrome (猛爆性腦膜炎雙球菌菌血症)

• 截肢
  

Staphylococcus (葡萄球菌，G+)

• Gram’s Positive
• Catalase 有氣泡 (區別 Streptococci)
• 兼性厭氧
• 高鹽生存
• Hyaluronidase
• DNase
  

毒素

• Portein A:抑制 IgG
• Cytotoxin: 破壞膜

S. aureus (金黃色葡萄球菌)

• 全溶血(β hemolysis)
• Coagulase-postive (凝固酶陽性)
• Cytotoxin:
  • α: 全溶血
  • β: 水解磷脂
  • δ: 介面活性劑
  • γ and Panton-Valentine (P-V): 穿孔
• Exfoliative toxins (脫皮毒素)
  • proteases
  • ETA: heat stable, phage
  • ETB: plasmid
• Enterotoxins A (Heat stable)
• Toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1)
  • Superantigen
  • 衛生棉感染
• Coagulase
  • fibrinogen 變成不可水解的 fibrin
  • 保護菌體
• 疾病
  • 菌血症 (Bacteremia)
  • 肺炎 (Pneumonia and Empyema)
  • 關節炎 (Septic arthritis)
  • 骨髓炎 (Osteomyelitis)

Coagulase-negative staphylococcus (CoNS)

• S. epidermidis
• S. saprophyticus
  • 泌尿道感染

Streptococci (鏈球菌，G+)

• Catalase negative
• C-carbohydrate
  • 細胞壁上多糖
  • 區分 GAS, GBS
• 兼性厭氧

S. pyogenes (化膿性鏈球菌，GAS)

• β-hemolysis
• Groop A Streptococci (GAS)
• Hyaluronic acid capsule (玻尿酸夾膜)
• M protein
  • 用 emm gene 分類
  • 抑制 C3b
    
• M-like proteins
  • 抑制 C3b
• C5a peptidase
• Streptococcal pyogenic exotoxin (erythrogenic exotoxin, 化膿毒素)
  • Superantigen
• Streptolysins (hemolysins)
  • Streptolysin S (SLS)
    • oxygen stable
    • 有毒
  • Streptolysin O (SLO)
    • oxygen labile,
• Streptokinase
  • 溶血栓
• 疾病
  • pharyngitis (咽喉炎)
  • Scarlet fever (猩紅熱)
  • Pyoderma (impetigo;膿疱病)
  • Erysipelas (丹毒)
    • 有邊界的紅腫
  • Cellulitis (蜂窩組織炎)
  • Necrotizing fasciitis (壞死性筋膜炎)
  • Bacteremia
  • Puerperal sepsis
  • Puerperal sepsis (產褥熱)
  • Rheumatic fever (風濕熱)
  • Acute glomerulonephritis (急性腎絲球腎炎)

Streptococcus agalactiae (無乳/B/乙型鏈球菌，GBS)

• group B streptococci (GBS)
• β-hemolysis
• CAMP test postive (區分 group A, B)
• 疾病
  • Meningitis and Sepsisin neonates (新生兒腦膜炎、敗血症)
    • 腦脊隨液、PCR 檢測
  • 陰道有，無症狀

Viridians Streptococci (草綠鏈球菌)

• 只有 S. pneumoniae 高致病

  • 內生性

• α-hemolysin

• 疾病

  • 蛀牙
    • S. mutans, S. sobrinus
  • Subacute endocarditis (心內膜炎)

S. pneumoniae

• 多重夾膜
  • 做疫苗(PPV23, PCV13)
    
• IgA protease
• Pneumolysin
  • 結合 cholesterol，穿孔
• Quellung (夾膜腫脹測試)
  • 遇到血清，夾膜暴增
• 疾病
  • 流感後肺炎
  • Sinusitis (鼻竇炎)
  • otitis media (中耳炎)
  • Meningitis (腦膜炎)
  • Bacteremia

Enterococcus (腸球菌，G+)

• 長得像鍊球菌
• 高鹽、bile salt 生存
• 臨床
  • Enterococcus faecalis (糞腸球菌, 75%)
    • 泌尿道感染
  • Enterococcus faecium (屎腸球菌, 20%)
    • Vancomycin resistant
• 疾病
  • Urinary tract infections
  • Peritoneal infections (腹膜感染)
  • Bacteremia

Mycobacterium (分枝桿菌屬)

• 需氧
• 長很慢(20hrs 分裂)
• 非典型G+
  • 細胞壁含有過多的脂類，無法直接用水溶性染劑做染色
  • carbolfuchsin 染，酸性酒精脫色
• acid fast stain +
• 不產生外毒素，靠免疫
• 細胞壁
  • Mycolic acid
  • Lipoarabinomannan(LAM)
    • 類似 O antigen
      

M. tuberculosis (結核病，Mtb)

• Intracellular pathogen

  • 鑽進 Macrophage
  • 引發 T_H1 分泌 IFN-γ，移除 Macrophage
  • 太多 Macrophage 感染導致 Caseous necrosis (乾酪性壞死)

• 唯一宿主

• 檢測

  • 痰液
  • Tuberculin skin testing (TST)
    • 注射結合病蛋白，看皮膚腫塊直徑
    • 僅代表病史
  • Interferon-γ release assays (IGRA)
    • 丟抗原，量血清 IFN-γ
  • Microscopy
    • acid-fast stain +
    • 高特異性
    • 慢（數月）
  • PCR

• 藥

  • Rifampin (RMP)
  • Isoniazid (INH)
  • Pyrazinamide (PZA)
    • 初期
  • Ethambutol (EMB)
    

• 疫苗： BCG (牛型分枝桿菌)

Mycobacterium leprae (痲瘋病)

• Hansen’s Disease

• 唯一宿主

• 病徵

  • Tuberculoid leprosy (類結核型)
    • 觸覺喪失
    • T_H1，免疫強
    • Lepromin skin test (+)
  • Lepromatous leprosy (麻瘤型)
    • 到處有結節
      • T_H2，高傳染
    • 完全失區肢體感覺

• 檢測

  • acid-fast stain +
    • 類結核型

• 治療

  • 無疫苗
  • Sulfones
  • Rifampin
  • Clofazamine
    • 麻瘤型

Infections by non-tuberculosis mycobacteria (非結核型分枝桿菌，NTM)

• M. avium complex (鳥型分支桿菌，MAC)
  • AIDS 死亡
  • azithromycin 治療
• M. kansaii
  • 類似 TB
• M. marinum
  • 游泳池刮傷
• M. ulcerans
  • 潰癢
• M. fortuitum complex (rapidly growing)
  • 傷口感染，局部膿

Nocardia

• Gram’s stain 染不上去的
• Weakly acid-fast stain
• 細胞壁含有 mycolic acid
• 好氧
• buffered charcoal yeast extract(BCYE) 培養基
• β-lactam 抗性
• Intracellular pathogen
• 呼吸傳染
• 症狀
  • 肺
  • 皮膚

Actinomyces (放線菌，G+)

• 厭氧
• Endogenous infection (自產自銷)
• ”臼齒“菌落
• 組織中毛毛邊界 (像黴菌)，放射狀紫色條紋

Cutibacterium(痤瘡丙酸桿菌，Proprionibacterium，G+)

• 厭氧
• 青春痘
• Catalase+

Pasteurellaceae (巴斯德氏菌科，G-)

Haemohilus (嗜血桿菌)

• 兼性厭氧
• 莢膜
• 不吃 lactose
• 巧克力培養基
  • Hemin (X factor)
  • NAD (V factor)

H. influenzae

• Type B strains 致病 (HiB)
• 有疫苗
  • Hib conjugate vaccine
• 莢膜上有 polyribitol phosphate (PRP)
  • 免疫辨識
• IgA proteases
  • 打粘膜的細菌才有
• 疾病
  • Meningitis (嬰幼兒腦膜炎)
  • Epiglottitis (會厭炎)

H. ducreyi

• soft chancre / chancroid (軟性下
  疳) in men
  • 類似梅毒

H. aegyptius

• 結膜炎
  • 埃及大眼

Aggregatibacter

A. actinomycetemcomitans (伴隨放線菌)

• subacute endocarditis (亞急性心內膜炎)
  • 從牙齒跑進來

Pasteurella (巴斯德桿菌)

• 動物傳人
• P. multocida

Bordetella (G-)

B. pertussis (百日咳)

• 黏在呼吸道上皮細胞
  • Pertactin 黏
• 只能人傳人
• 好氧
• Pertussis toxin
  • AB toxin
    • A: S₁
    • B: S₂-S₅
      
• 分期(菌量逐漸下降)
  • Catarrhal phase (黏膜期)
    • 最具傳染力
  • Paroxysmal phase (發作期)
  • Convalescent phase (恢復期)
• 超難培養
  • 玫瑰培養基
• 疫苗
  • DTaP (acellular vaccine)

Francisella and Brucella(G-)

• 人畜共通

Francisella tularensis

• chocolate, buffered charcoal yeast extract(BCYE) 培養基
• Intracellular pathogen
• Tularemia (兔熱病)
  • 獵獵獵人
  • Ulceroglandular (潰瘍腺, most common)
  • Oculoglandular (眼腺, contamination of eye)
  • Typhoidal (腸傷寒)
  • Pneumonic
  • Oropharyngeal and gastrointestinal diseases

Brucellosis ?

• 常見
  • B. abortus
  • B. melitensis
• Intracellular pathogen

Legionella (退伍軍人，G-)

• 水裡面

L. pneumophila

• Intracellular pathogen
• 污染水源傳染
• 老人會演變成肺炎
• pontiac fever

Clostridium (梭狀桿菌，G+)

• 絕對厭氧
  • 清創，截肢
• Spore
• 腸胃道好朋友

C. difficile

• 難養到名字叫難養
• 抗生素濫用牙起來
  • Antibiotic-associated diarrhea
• Toxin
  • enterotoxin (toxin A)
    • disrupt the tight cell-to-cell junction
  • Cytotoxin (toxin B)

C. perfringens (產氣梭狀桿菌)

• 好大一隻
• 很多 toxin 分解組織(用以分類)
  • α toxin : 軟磷脂酶
• Gas gangrene (氣性壞疽)
  • 分解組織產氣
  • 好發於糖尿病，截肢

C. tetani (破傷風)

• 雞腿狀
• 長很慢
• Tetanospasmin
  • AB toxin
  • 神經毒
  • Block GABA

C. botulinum (肉毒梭孢桿菌)

• botulinum neurotoxin

  • 不可逆切 SNARE ， Acetylcholine 出不來
  • flaccid paralysis (弛緩性麻痹)

• 嬰兒不能吃蜂蜜，可能有 C. botulinum

Spirochetes (螺旋體，G-)

• 細得看不到
• Endoflagella
  • 多根，移動快
• 醣脂與脂蛋白外膜，無 LPS

Treponema pallidum (梅毒螺旋體)

• Chancre (無痛下疳，法文), Syphilis
• 無毒素，免疫
• 唯一宿主
• 對氧氣極度敏感(只能體液傳染)
• Penicillin
• Anticardiolipin Abs (rapid plasma reagin )
  • 一個月才測的到抗體
  • 非特異性

Borrelia burgdorferi (伯氏疏螺旋體)

• 中間宿主: Ticks 蜱蟲
• Lyme disea
  • 遊走性紅斑
  • 慢性萎縮性皮炎
  • 神經異常

• Relapsing fever
  • 發燒(3-7d)又不燒(7d)，來來回回
  • 肝脾腫大(splenomegaly and hepatomegaly)

Leptospira interrogans (問號鉤端螺旋菌)

• 寄生在腎臟
  • 尿液傳染
• 人畜共通
• 唯一可培養的螺旋體
• Weil disease
  • 打爆肝腎

Mycoplasma (黴漿菌，G-)

• 最小可以體外培養 (0.3-0.5μm)
• 除了 M. pneumoniae 好氧，都是兼性厭氧
• 無 peptidoglycan，用 Sterols 維持穩定(就他有)
  • β-lactam resistant

M. pneumoniae

• 長的慢
• Superantigen
• 引發非典型肺炎

Ureaplasma urealyticum (溶尿尿漿菌)

就很像 Mycoplasma

Chlamydia and Chlamydophila (批衣菌，G-)

• chlamydo: 外套
• 無 Peptidoglycan，有 LPS(很少)
• 絕對寄生
• 美國最盛行的性病
• 兩種型態
  • Elementary body(EB): 傳播用
  • Reticulate body(RB): 較大，細胞內生長繁殖

Chlamydia trachomatis (砂眼披衣菌)

• Serovars (血清型)分類
• 疾病
  • Trachoma (砂眼)
    • Serovars A-C
  • 泌尿道感染
    • Serovars D-K
  • Lymphogranuloma venereum (LGV ，性病)
    • Serovars L₁, L₂, L₃
    • 輸軟管阻塞
    • Fitz-Hugh-Cutis syndrome
      • 淋病
• 治療
  • doxycycline, azithromycin

Chlamydophila pneumoniae

• 非典
• Chlamydophila psittaci (鸚鵡熱)
  • 攻擊上呼吸道

Rickettsia (立克次體)

• 絕對寄生

- 斑疹傷寒

• 治療
  • doxycycline, azithromycin

Orientia tsutsugamushi (恙蟲東方體)

• 蘭嶼草叢一堆
• 東亞盛行

Coxiella bumetii

• 像 Chlamydia
• LPS
  • Phase I
    • 抗原性差，晚偵測到 Ab
    • 慢性期
  • Phase II
    • O antigen 不見
    • 反而有抗原性強，先測到 Ab
• Q fever
  • 牧場土裡面
  • 慢性期，致死，無疫苗

整理

唯一宿主

• Cotynebacterium diphtheria (白喉棒狀桿菌, G+)
• Mycobacterium tuberculosis
  (TB)
• Mycobacterium leprae (痲瘋病)

---

• Typhoid Fever (傷寒)
• Shigella (赤痢)
• H. pylori (幽門螺旋桿菌)
• N. meningitidis (腦膜炎雙球菌)
• N. gonorrhoeae (淋病雙球菌,gonococcus)
• Bordetella pertussis (百日咳)
• Mycoplasma pneumoniae (肺炎黴漿菌)

好氧厭氧

• 好氧
  • Bacillus
  • Pseudomonas aeruginosa (綠膿桿菌)
  • Legionella
  • Bordetella pertussis (百日咳)
  • Mycobacterium (分枝桿菌屬)
  • Nocardia
  • Mycoplasma pneumoniae(肺炎黴漿菌)
  • Francisella
  • Brucella

厭氧菌會產生 abscess (膿腫)，Metronidazole 治療

• 厭氧
  • Actinomyces (放線菌，G+)
  • Cutibacterium(痤瘡丙酸桿菌，G+)
  • Clostridium (梭狀桿菌，G+)
  • 牙齒上G-
    • Porphyromonas gingivalis (PG)
      • 牙周炎，protease，鹼性

溶血

α hemolysin

Viridians Streptococci (草綠鏈球菌)

β
S. aureus
S. pyogenes (GAS)
S. agalactiae (GBS)

AB toxin

superantigen

Enterotoxins

Protease

GPC

Intracellular pathogen

• Typhoid Fever (傷寒)
• Mtb and Nocardia
• Francisella and Brucella
• Legionella

蟲蟲

疾病

心內膜炎

• 亞急性心內膜炎
  • Aggregatibacter actinomycetemcomitans (伴隨放線菌)
  • Viridans Streptococci
  • Staphylococcus epidermidis
• 感染性心內膜炎
  • Streptococci sanguinis (血鏈球菌)
  • Staphylococcus aureus

肺?

• Streptococcus pneumoniae
  • 最常見
• Staphylococcus aureus

---

好氧

• Mycobacterium tuberculosis (肺結核)
  • Intracellular pathogen
• Nocardia
  • Intracellular pathogen
• Bordetella pertussis (百日咳)
• Legionella pneumophila
  • 老人會演變成肺炎
• Mycoplasma pneumoniae
  • 非典

---

• Chlamydophila pneumoniae
  • 非典

meningitis

中耳炎與鼻竇炎

• Haemophilus influenzae
• Streptococcus pneumoniae

菌血症/ 敗血症(septicemia)

進入血液需要莢膜，所以大部分(75%)的致病菌都擁有K1 莢膜抗原(K1 capsular antigen)

• Pseudomonas aeruginosa (綠膿桿菌)
• EIEC: 是敗血症最常見的革蘭氏陰性桿菌致病原。
• 所有沙門氏桿菌
• Neisseria
• Haemophilus influenza (流感嗜血桿菌)
• Bartonella: 反反覆覆
• Francisella
• Bacteroides fragilis: 菌血症最常見的厭氧菌病原
• Candidasis albicans

腎

• 溶血性尿毒症候群(hemolytic uremic syndrome, HUS)，
  • EHEC
  • Shigella
• 急性腎小球腎炎(acute glomerulonephritis)
  • Streptococcus pyogenes (GAS)

食物中毒

疫苗

• Streptococci pneumoniae
  • 夾膜
  • PPV23, PCV13
• Mycobacterium tuberculosis
  • BCG
• Hib
  • Hib conjugate vaccine
• Bordetella pertussis
  • DTaP (蛋白質)

一些比較

• 噬菌體感染毒性
  • cotynebacterium diphtheria：β 噬菌體
  • Shigella toxin: 溶原性噬菌體(lysogenic bacteriophages)
• O 抗原？其實不同種
  • STEC: O157:H7
  • 霍亂弧菌: O1, O139

抗生素

peptidoglycan & Cell membrane

β-lactam

• Penicillin (PCN)
• Cephalosporin
• Carbapenems: Imipenem, Meropenem, Ertapenem
• Monobactam: Aztreonam

Glycopeptides

• Vancomycin(萬古霉素)
  • 分子超大，對陰性無效
• Teicoplanin

Polypeptides

• Bacitracin
  • 腎毒性太強
• polymycin

---

Lipopeptide

• Daptomycin
  • 仿間最後線

Polypeptides

• Polymycin

---

抑制蛋白質形成

50S ribosome

• Macrolide (巨環): Erythromycin, Azithromycin
• Lincosamide(林可胺): Clindamycin
• Oxazolidinones (噁唑烷酮): Linezolid
• Chloramphenical

30S ribosome

• Aminoglycoside: Gentamicin, Tobramycin, Amikacin
• Tetracycline: Tetracycline(四環黴素), Doxycycline, Minocycline
• Glycylcyclines

抑制核酸複製

• Quinolones
  • 抑制解蜁(gyrase)
• Fluoroquinolone: Ciprofloxacin, Levofloxacin,
• Moxifloxacin
• Metronidazole
  • 專扁厭氧菌
• Rifampin
  • Mycobacterium tuberculosis（結核箘）有效
  • 橘尿

抑制代謝

Folic acid 合成

• Sulfanilamide
  • 類似PABA
    
• Trimethoprim

整理表

真菌

• Membrane
  • ergosterol(麥角固醇)
• Cell wall
  • chitin
  • β1,3 D-glucan
  • mannan

型態

Yeast

• 像細菌
• Pseudohyphae

### Hyphae

• Sepate hypha
• Coenocytic hypha

Dimorphic

菌絲

• Vegetative hyphae (營養菌絲)
• Aerial hyphae (空中菌絲)

Spore

• Sexual spores

  • Zygospore (接合孢子)
  • Ascospore (子囊孢子)

• Asexual spores

  • Sporangiospores (孢子囊孢子)
    
  • Blastospore (芽生孢子)
  • Chlamydospore (厚膜孢子)
    
  • Conidia (分生孢子)
  • Arthrospore (分節孢子)
  • Phialospore (瓶孢子)
    

分類

Ascomycota (子囊菌門)

• 有性: Ascospore
• 無性: Conidia, Arthrospore, Phialospore, Chlamydospore
• Hyphae 連接世代
• Ascus(n+n)→ Karyogamy(2n)→ Ascospore(n)

Basidiomycota (擔子菌門)

• Basidium(n+n → 2n) → basidiospore(n,有性)
• 沒無性胞子

Mucormycetes (接合菌, Zygomycetes)

• 產生Sporangiospores(孢子囊孢子)
• Zygospore (接合孢子)
  • n+n → 2n → n

Microspora (微孢子門)

• 絕對寄生
• No sexual spores
• Spore 注射進入細胞，青蛙下蛋、長出細胞膜，再炸一堆Spore
  • 超噁

製藥

Cell membrane

Allylamines

• 抑制 ergosterol 合成

Azoles

• 抑制 ergosterol 合成

Polyenes

• 認 ergosterol接在膜上，穿孔
• Amphotericin B
• 強，七傷拳

Cell wall

Echinocandins

• 抑制 1,3-β-D-glucan

cell division

Griseofulvin

• 停在角質層，長期有效

nucleic acid synthesis

Fluorocystine

• cystine 類似物
• Amphotericin B 協同

感染

Athlete’s foot (香港腳)

• Trichophyton
  • 吃 Keratin(角蛋白)

Histoplasmosis

• Grow inside the phagocytes
  

念珠菌(Candidasis)

• 白色念珠菌(C. albicans)
  • 小朋友/嬰兒
• 光滑念珠菌(C. glabrata)
  • 第二好發
  • 成人
  • 抗生素抗性
  • 不大產生 hyphae
• 近平滑念珠菌(C.parapsilosis)
  • 小朋友/嬰兒
• 熱帶念珠菌(C. tropicalis)

Candida albicans 白色念珠菌

• 70% 院內黴菌感染
• pseudomembranous candidiasis
  • Thrush (鵝口瘡)
  • 偽膜狀白斑(擦得掉)
• 紅斑性念珠菌感染(erythematous candidiasis)
  • 最常見，被感染的部位呈扁平、紅色，偶爾會疼痛
• 口角炎(angular cheilitis)
• 中央菱形舌炎(median rhomboid glossitis)
  • 舌背中後段舌乳頭消失，通常無症狀。
• 假牙口腔炎(denture stomatitis)25
  • 假牙戴太久、口腔衛生不佳造成。
• Vulvovaginal candidiasis (外陰陰道念珠菌病)

Cryptococcosis

• 無 hyphae
• Cryptococcus neoformans (新型隱球菌)
  • Basidiomycota
• 腦膜炎
• 小心鴿子

Pneumocystis jirovecii (卡氏肺囊蟲)

• 無 ergosterol

整理

致病機轉

• 1,3-α-glucan
  • 皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)
  • 夾膜組織胞漿菌病(capsulatum Histoplasmosis)
  • 副球黴菌病(Paracoccidioidomycosis)
• 瀰漫性疾病(disseminated disease) -> 影響腎上腺
  • Histoplasmosis
  • Paracoccidioidomycosis
• 胞內寄生
  • Histoplasmosis
  • Penicilliosis

鈣結合蛋白(calcium-binding protein)—CBP1，對於胞內寄生獲得鈣離子很重要。

病毒

• Ivanovski and Beijerinck 證明菸草疾病是病毒引起(1890s)
• 起源尚無定論
• 數量最多的微生物
• 參與了細菌、古菌、真核生物的演化
• 直徑 20~450nm
• 無套膜 -> 口糞傳染

結構

• Covering
  • enveloped
    • HIV, BC肝, Corona, Flu
  • Nake
    • 嘗病毒, A 肝
• capsid types
  • Helical
    • 伊波拉病毒
  • Icosahedral

Capsomeres

組成 Capsids 蛋白質次單元

Papillomaviruses & Polyomaviruses

• 雙股環狀 DNA
• Bind p53, p105RB 基因 → immortalize (transform)
  • p53
    • Papilloma E6
    • Polyoma T antigen
  • p105RB
    • Papilloma E7
    • Polyoma T antigen

Papillomaviruses

• 在表皮(1-4)、黏膜 (genital:6, 11)
• 接觸傳染
  • dysplasia (不典型增生)
  • Warts (疣)
  • Cervical cancer (子宮頸癌)
• 促進 keratin (角蛋白) 產生 → epithelial spikes (papillomatosis)
  
• 檢測
  • Pap smear 子宮抹片
  • 巴潘尼克氏染色法( Papanicolaou stain )
    • koilocytotic (一圈透明)
      
• 疫苗 (HPV-6, 11, 16, 18)

Polyomaviruses

• SV40, BK, JC 沒在人身上造成癌症
  • BK: kidney
  • JC: Central nervous
• 實驗室讓細胞不停生長
• 免疫缺失患者身上:
  • BK: 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis; HC）
  • JC: 攻擊 CNS 造成 Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)

Adenovirus (腺病毒)

• 雙股環狀 DNA
• Transformation (只在動物)
  • E1A: bing pRB
  • E1B: bind p53
• 呼吸、接觸傳染
• 症狀
  • 上呼吸道
  • 腹瀉 (僅次於諾羅)

Parvovirus

• 最小 DNA 病毒 (18-26nm)
• 感染紅血球
• 只有 B19 造成人類疾病，十分普遍
• 第五熱、4 - 15 歲
• 呼吸傳染

Herpesviruses (皰疹病毒)

• 製造 DNA polymerase

• viral matrix proteins

  • 病毒顆粒內
  • 幫助本身 DNA 複製
  • 躲免疫
  • Tegument proteins
    • ER 獲得

• 轉錄

  • α: immediate-early (ie) protein
    • DNA‐binding proteins
  • β: early protein
    • Transcription factors
    • DNA polymerase
  • γ: late protein
    • structural proteins

• 轉錄多樣性

  • Direct repeats (照順序重複)
  • Inverted repeats(逆向重複)

Latency

潛伏

LATs（Long-Term Antisense Transcripts）

LATs 抑制病毒基因表達(轉錄因子、RNAi)，維持潛伏期

Herpes Simplex Virus (HSV，單純疱疹病毒)

• 細胞融合
• Mucoepithelial cells → Neuron
• thymidine kinase 啟動神經細胞合成 DNA
• 兩種
  • HSV-1:
    • CN V
  • HSV-2:
    • 性傳染，感染下半身、新生兒疾病
    • 骶骨或腰椎神經節(sacral or lumbar ganglia)
    • viremia
• 疾病
  • Encephalitis (腦炎)
  • Cold sores(唇疱疹)
  • Neonatal HSV: 新生兒死亡、神經殘疾
• Cytopathologic effects(CPE)
  • 感染細胞使其破裂
• 檢測
  • Tzanck smear
    • 也稱為水痘皮膚測試(Chickenpox skin test)、疱疹皮膚測試(herpes skin test)
    • 找 Cowdry type A inclusion body
• 治療(針對 DNA polymerase)
  • Acyclovir(ACV): guanosine 類似物
  • Foscarnet (ex. Pyrophosphate mimic): 抑制病毒 DNA polymerase 上的 pyrophosphate binding site

Varicella‐zoster virus (VZV，水痘‐帶狀疱疹病毒)

• Mucoepithelial cells & T cell → Neuron
• 呼吸道、接觸
• 帶狀疱疹
  • 沿著神經移動
  • 透過 viremia(病毒血症) 到皮膚
• 水痘
  • 小孩風險
  • 初見: 肺炎風險
• 治療: ACV、Famciclovir、Valacyclovir
• Reye syndrome：
  • 發生在急性發熱性病毒感染後：水痘(varicella)、B型流感病毒和A 型流感病毒
  • 兒童服用salicylates (aspirin)會增加風險(同Influenza virus)
  • 產生伴有肝功能不全的急性腦炎(acute encephalitis)
• 活體疫苗(for kids)

Epstein-Barr Virus (EBV)

• Latency: B cell
• 唾液傳染(Kiss disease) ，高盛行
• 疾病
  • Infectious mononucleosis(傳染性單核白血球增生症)
    • 沒啥特異性
    • 喉嚨痛、 高燒、頸部淋巴結腫大
  • Burkitt’s lymphoma(伯基特氏淋巴瘤)
    • B cell 異常增生
    • 大下巴
  • Nasopharyngeal carcinoma (NPC，鼻咽癌)
    • 台灣 60 - 85% NPC 與 EBV 有關
• 檢測
  • 嗜異性抗體(Heterophile Ab)
    • 人類感染 EBV 時 B cell 生產
    • 抗原: 動物血球
  • Downey cell (Atypical lymphocytes)
    • T cell 受 Heterophile Ab 刺激產生
    • 具有更嗜鹼(深染)且空泡狀的細胞質
    • 細胞核呈現腎形或葉形
    • 邊緣因周圍紅血球作用而成鋸齒狀
      

Cytomegalovirus (巨細胞病毒)

• Monocyte、Lymphocyte、Epithelial cell → Monocyte、Lymphocyte
• 編碼IL-10 的結構類似物
• 最常造成先天缺陷(Congenital defects)的病毒
• 一般人感染沒事
• 免疫低下
  • 視網膜炎(retinitis)：脈絡膜視網膜炎(chorioretinitis)
  • Oral ulcer
• Owl’s-Eye inclusion body
  • 通常是病毒複製、繁殖的地方
    

HHV-6, 7

• lymphocytes → T cell
  • 7: T_H
• 疾病
  • 嬰兒(常見) Exanthem subitum/Roseola(玫瑰疹)
    • 一開始會持續發燒 acute febrile 約 4 天,但沒有其他感冒的症狀,之後 rash(疹子)跑出來後就會逐漸退燒。
  • 成人
    • 類似 mononucleosis 的症狀,或是淋巴腫、肝炎。

Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV)

• 感染 B cell
• 為愛滋病(AIDS)患者最常感染的腫瘤病毒(Oncovirus)

整理

• 接觸, saliva 傳染
  • Varicella-zoster virus(VZ) 可以透過呼吸系統傳遞

Poxviruses (痘病毒)

• 最大的、構造最複雜(200x300nm)

  • 自行攜帶所有 mRNA 合成所需的基因序列與蛋白質
    • 唯一 DNA 病毒在細胞質複製、組裝
  • 可以編碼一些功能蛋白(Encodes proteins for function),例如:DNA 合成、核酸清除、躲避免疫反應的機制

• 呼吸道、結痂傳遞

• 局部性或全身性的膿包、發疹等,如天花、傳染性軟疣(molluscum contagiosum)

• 進入器官:如脾臟、肝骨髓或是其他淋巴結等,而產生膿皰(Pustules)，因痘病毒感染而產生的膿皰非常明顯且容易辨認,此可以隔離人避免傳染。

• 病毒們

  • Variola major(smallpox):大痘症(天花),嚴重可致死，1980 年消滅
  • Variola minor(Alastrim):小痘症(類天花),比較沒那麼嚴重
  • Vaccinia(牛痘病毒): 實驗室做出來當疫苗
  • Cowpox(真牛痘病毒)
  • Monkeypox(猴痘)
  • Molluscum contagiosum(傳染性軟疣)
    • 電燒(Electrocautery)
    • 接觸傳染

PicoRNA (小 RNA)

• 進入宿主細胞可直接轉譯

• 產生互補 RNA 複製

• 自備 RNA polymerase

• 表面蛋白

  • VP1: 結和ICAM-1

• Hepatovirus A virus (HAV)

  • 糞口感染
  • 較不會裂解宿主細胞(exocytosis)

cytolytic

宿主細胞裂解

Enteroviruses(腸病毒)

• 糞口感染

  • IgA 對抗

• 高環境耐受

• 通常無症狀，不大會引起消化疾病

• 抗體對抗，只有 Poliovirus 疫苗

• 本土化

  • Polio(以前)
  • Enterovirus 71 (EV71)
    • 攻擊神經
    • 癱瘓、心肌(myocardial)炎、心包膜(pericardial)、無細菌腦膜炎(Aseptic meningitis)

• HFMD: EV71, CAV A16

Poliovirus (小兒麻痹)

• 靈長類專一
• 不同程度症狀
  • Asymptomatic (90%)
    • 限制在口咽、腸道。
    • 絕大部分屬於無症狀
  • Abortive poliomyelitis (非癱瘓)
    • flu-like symptom
    • 不攻擊 CNS
  • Paralytic poliomyelitis (1%)
    • 主要由 type 1 造成(即為小兒麻痺)
  • Post-poliomyelitis syndrome
    • 特徵和症狀在感染多年後才出現(較嚴重)
• 診斷
  • 糞便(stool specimens，好找)
  • 喉嚨(swab specimens，most sensitive)
• 無 antivirals
• 疫苗
  • 沙克 Salk: 去活性，肌肉皮下注射
  • 沙賓 Sabi: 減毒活性，口服

Coxsackievirus

• Coxsackievirus A: 口咽小 水泡
• Coxsackievirus B: 全身
  • 胸痛
  • 心肌、心包膜炎
  • type I DM

Rhinovirus

• 秋冬夢魘
• 呼吸道傳染，一般感冒主因
  • 不太喉嚨痛、發燒
• 33 °C gg
• 怕酸

Calicivirus (杯狀病毒科)

• VP1: ICAM-1

Norovirus

• 最常見食物中毒
• 10 顆致病

Coronaviruses

• ss RNA +
• 最大 RNA virus
• 透過 ER, gorgi 釋放
• 結構
  • Spike (S)
    • 感染用
  • membrane glycoprotein(M)
    • 抗 INF
    • 協助病毒組裝
  • envelope protein (E)
    • 協助病毒組裝
  • nucleocapsid protein (N)
    • 協助病毒組裝
    • 抗 INF
    • 螺旋狀

• 生活史

  1. S 感染，丟出 genomic RNA(+)
  2. genomic RNA $\xrightarrow{\text{translation}}$ largre protein → RNA polymerase
  3. genomic RNA → tempalte RNA (-) $\xrightarrow{\text{裁切}}$ subggenomic tempalte → subggenomic RNA (+)
  4. subggenomic RNA (+) $\xrightarrow{\text{translation}}$ 結構蛋白
  5. tempalte RNA (-) → genomic RNA(+)
     

• 疾病

  • 33-35°C favor
  • 上呼吸道
  • 就感冒那樣子
  • Glycoprotein corona 幫助在腸胃道存活

• Coronaviridae family 底下只有 β coronavirus 重要

• 名將堂

  • Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)
    • 非典
  • Middle East Respiratory Syndrome (MERS)
  • Coronavirus Disease 2019 (SARS-CoV-2)
    • 唯一有疫苗

Hepatitis Viruses 肝炎病毒

• HAV, HEV
  • 沒有套膜
  • 糞口傳染
  • 消化道 → 血 → 肝 → 膽汁 → 糞
• HBV、HCV、HDV
  • 血液或相關體液
  • B,D 的 sexual/ventral 高傳染
  • 慢性病
• HDV
  • 自己做不出套膜，借用 HBV 做的套膜

HAV

• 自然環境隨便活，耐熱 60°C
• 無症狀可傳染
• exocytosis
• 症狀 (小孩多無症狀，多能 self-limited)
  • 肝細胞受損: 瀰漫性肝壞死和損害,局部淋巴結腫大、脾腫大
  • Cholestasis (膽汁淤積): jaundice (黃疸)、hyperbilirubinemia (高膽紅素血症)。
  • albumin 減少(復原不能)
• 檢測: anti-HAV IgM (症狀出現前 10 days)

HBV

• Hepadnarvirus (肝病毒科)

  • enveloped
  • DNA virus
  • Icosahedral(二十面體) capsid

• 有反轉錄酶

  • RNA-dependent DNA polymerase
  • 把做出來的 mRNA 變回 dsDNA

• 可以插入宿主 DNA
  

• mRNA

  • 3.5 kb mRNA
    • HBcAg:黏 DNA capsid
    • HBeAg:會被分泌出來，可用於檢驗血液傳染性
  • 2.1 kb mRNA
    • S & M glycoproteins
  • 2.4 kb mRNA
    • L glycoprotein

HBsAg: S, L, M

疾病公衛

• Incubation period :45~120 天。

• 慢性肝炎 → 肝受損 → 肝纖維化(fibrosis) → 肝硬化(cirrhosis) → hepatocellular carcinoma (HCC,肝細胞癌)

• 1985 有疫苗

  • recombinant vaccine
  • Subunit vaccine (第一代)
    • HBsAg
  • S gene 的質體植入酵母 (第二代)
  • 新生三劑
    • 2~5 天、1 個月、6 個月
  • 第一個疫苗預防的人類癌症

• 高傳染，20 億大盛行，3.5億慢性，其中65%中國，我們祖國真是太厲害了

  • 亞洲剋星
  • 健康成人89% 自己好，但孩童gg (30~90%慢性肝炎)
  • Cell-mediated immunity (CTL) 很重要
  • HBV 能夠在接觸到的表面存活約一週且仍具有 infectivity,如 table-tops、razor blades(剃刀片)、blood stains。

• HBV 血液檢測

  • 除了 HBcAg (黏在 capsid) 之外兩對半抗原抗體
  • anti-HBs 才有保護作用

• 急性B肝

  • Dane praticle: 完整構造
  • Subviral praticle: 有抗原性空包彈
  • window stage: HBsAg 驟降 → 測 anti-HBcAg

Subviral 很多(10⁵)，抓不到真的。
Subviral 可做疫苗(HBsAg)

• 慢性肝炎
  • 產生 anti-HBe 才可能復原

HCV

• Flaviviridae (黃病毒科)
  • RNA 病毒
• 體外培養難
• 一次做一串蛋白質，再用 Protease 切，是個鋼彈模型玩家
• RNA 聚合酶(NS5B)
  • 曲有誤 周郎顧
• E1, E2 表面醣蛋白具抗原性

疾病公衛

• 中國和非洲盛行率高，我們祖國真是太厲害了

• 根B肝病情發展相似

• 換肝?沒用

• 三成自癒，七成 gg

• 初期無症狀

• 傳染

  • 猩猩和人類only
  • 性行爲傳染力不如 B肝
  • 最主要由注射藥物(毒品)、刺青傳染。

• 診斷

  • 血清 anti-HCV ab
    • 2-5 月才測到

• 目前 C 肝沒有疫苗

HDV

• viroid like virus
  • 需要 HBV 表面抗原才能把自己包起來，自己做不出表面抗原
• ss circular RNA

HEV

• 類似 A 肝
• 會自己好
• 祖國強大了，祖國有疫苗
• Norwalk virus

肝炎整理

Rhabdoviridae (砲彈狀病毒)

• G Portein 引發 Endocytosis
• Receptor: AChR, NCAM
• Negri body
  • 神經細胞質內病毒 inclusion bodies
    

Rabie

• 沿著神經走，病理症狀少

Orthomyxoviridae (正黏液病毒科)

• A型、B型為主要造成人類疾病的流感病毒， 會antigenic drift

  • A: 人畜共通，可以 shifting (移形)
  • B: 不須標註HN分型，因為其不會進行移型

• 片段 ss RNA(-)

• 結構

  • 血球凝集素hemagglutinin (HA)
    • 進入細胞，結合 Sialic acid
  • 神經胺酸酶neuraminidase (NA)
    • 出細胞，切開 Sialic acid 連結
    • Zanamivir (Relenza)、oseltamivir (Tamiflu) 針對 NA
  • membrane protein (M2)
    • 套膜內 H⁺ ↑
    • RNA從膜內釋放

• 疾病公衛
  • 西班牙流感(1918): H1N1
  • 人類流行：H1N1, H1N2, H3N2

Paramyxoviridea (副黏液病毒)

• ss RNA (-)
• 很大顆，有套膜
  • 易破壞
• 結構
  • nucleocapsid protein (N)
  • polymerase (L)
  • hemagglutinin-neuraminidase (HN)
    • HA + NA

Measles(麻疹)

• 無症狀傳染
• 只有 H，無 N
• 疾病
  • rush (T cell 導致)
  • Viremia
  • CCC+P
    • 咳嗽
    • conjunctivitis(結膜炎)
    • coryza(鼻炎)
    • 畏光 (photophobia)
  • Koplik’s spots
    • 臼齒旁黏膜白點
  • 肺炎致死
• 疫苗 (MMR，1歲)
  • measles
  • mumps (腮腺炎)
  • rubella

Mumps (腮腺炎)

• 無症狀傳染
• 感染 15y 以下
• 腮腺對稱發炎
  • 細菌 → 單側
• 病毒血症 → 附睪(單側)
• 疫苗 (MMR，1歲)

Respiratory syncytial virus(RSV，呼吸道融合病毒) & Parainfluenza viruses (副流行性感冒病毒)

• 2y ↓ 感染
• 不需要neuraminidase (NA)
  • 不會 Viremia ，不會全身大蔓延
• 抗體量少

VHF

• Viral Hemorrhagic Fever(VHF，病毒出血熱)

  • Arenaviridae
  • Bunyaviridae
  • Filoviridae
  • Flaviviridae

• 大部分 48 小時發病

• ss circular RNA(-)

ambisense

一段RNA包含±序列

Arenaviridae (沙狀病毒)

• 結構
  • 沙: 很多 ribosome (無用)
  • 2 ss circular RNA(-)
    • 3 無 poly A ，用互補連起來
  • 2 spikes
  • ambisense

• Asepitic meningitis

  • Lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV)

• Lassa fever

  • 人畜共通 ， Robovirus (嚙齒類)
  • 尿液、空氣傳播

Bunyaviridae (本洋病毒)

• 結構

  • 三段 RNA (L, M, S)
  • ambisense

• 唯一有套膜，但無 Matrix Portein

• 經過 ER, gorgi 釋放

• arthropods (mosquitos, tick蜱, sandfly蚋)

  • 會跑到卵

• Hantavirus (漢他病毒)

  • 老鼠尿
  • Robovirus
  • 高死亡率
  • 沒ambisense
  • 肺症候群高死亡 (50%)

Filoviridae (絲狀病毒)

• 很大顆 (130-14000nm)
  
• Receptor: Niemann-Pick C1 (NPC1)
  • 膽固醇調節，瘦子少表現
  • 所有細胞都感染

• Hemorrhagic rash
  

• Ebola (伊波拉)

  • 大發燒
  • 進程快 (48h)
  • 破壞內皮

Togaviridae (披衣病毒)

-budding 但殺死細胞

• 侵犯神經系統
• Arthropod-borne Virus (Arbovirus)
  • 節肢動物叮咬

Chikungunya virus (屈公病，CHIKV)

• Fever, rash, joint pain

• 白線斑蚊 (Aedes albopictus), 埃及斑蚊(Aedes aegypti)

• 症狀

  • 神經病變
    • GB syndrome
  • meningoencephalitis (腦脊隨膜炎)
  • 關節發炎(long-term arthralgia)

Rubella(德國麻疹)

• Endocytosis
• ss RNA(+)，有套膜
• 新生兒嚴重
  • 直接穿過胎盤
  • 小頭症
• 一次感染，終身免疫
• 不會同時感染 PicoRNA
• 類似 Parvovirus ->
  • 第五熱、傳染性紅斑
  • 三天

Flaviviridae (黃病毒)

• 經過 ER, gorgi 釋放
• 造成rush, 腦炎, 黃疸(Yellow fever, black vomit)
• 病毒
  • dengue virus (登革熱)
  • Zika virus (茲卡)
  • yellow fever virus
  • West Nile virus
  • Japanese encephalitis virus

Japanese encephalitis virus (日本腦炎)

• 三斑家蚊
• 疫苗
  • ChimeriVax-JE (減毒)

Zika virus

• 白線斑蚊 (Aedes albopictus), 埃及斑蚊(Aedes aegypti)

• 疾病

  • GB syndrome
  • 垂直感染：小頭症
  • Joint pain

dengue virus

• 白線斑蚊 (Aedes albopictus), 埃及斑蚊(Aedes aegypti)

• 偵測 NS1 protein

  • 病毒感染，釋放

• 血小板減少

• 大出血 (相較於 Zika virus, Chikungunya)

Reoviruses (呼吸道腸道病毒)

• ds RNA

  • 多段

• double-layered capsids

  • 20 面
  • intermediate/ infectious subviral particle (ISVP)
    • 中外層的capsid (σ3/VP7)在腸道被蛋白酶分解
    • σ1/VP4 被切割產生 ISVP
    • VP4 → VP5,VP8
      

• 無套膜

  • 先去 ER 再裂解

• 丟 RNA(+)出來做蛋白

• 口糞傳染

Orthoreovirus 會感染人類，所以 Reoviruses 就是 Orthoreovirus，而 Reoviridae 指所有

Orthoreovirus (正呼腸孤病毒)

• 10段 RNA

• 中和作用 (neutralization)及血球凝集抑制實驗 (hemagglutination inhibition test)可分成三種血清型 (reovirus type1,2,3)

• 輕微呼吸道症狀、腸胃道症狀、膽道閉鎖

Rotavirus(輪狀病毒)

• 11段 RNA
• 有疫苗(減毒)
  • 寶寶的第一個副食品!
  • 2,4,6 月
• 疾病
  • 嬰兒拉肚子，嚴重水洩
  • 小腸絨毛變短變鈍
  • 嘔吐、腹瀉、發燒和脫水
  • 腸胃道及呼吸道症狀?

Orbivirus/Coltivirus

• 脊椎及非脊椎動物共通

  • Colorado tick fever (科羅拉多壁蝨熱)
  • tick-borne viral disease (壁蝨傳播病毒疾病)

• 疾病

  • Viremia (躲在紅血球)
  • 雙峰發燒

Retroviruses (反轉錄病毒)

• Envelope Glycoprotein
  • TM (gp41)：穿膜
  • SU (gp120)：整天突變，騙抗體用的，高度糖化，接 CD4
• Nucleocapsid core
  • CA (p24)：capsid
  • Integrase: 病毒與宿主 DNA 整合
    • Provirus (DNA之中間物)
  • Reverse transcriptase/RT (模板 RNA 3 → 5)
  • tRNAs: 反轉錄引子
• 兩條相同 ss RNA(+)

• 結構基因
  • GAG(Group-specific antigen)：Core,Capsid protein
  • POL(Polymerase)：RT, Protease, Integrase
  • ENV(Envelope)：SU(gp120)
• 附屬基因
  • tax, tat：活化轉錄(Transactivate)病毒和細胞基因
  • rex, rev：調控RNA splicing和促進RNA片段釋出到細胞質
  • nef：減少T_H的CD4，促進T細胞活化

• Protease cleavage

• Life cycle of HIV

  1. gp120 結合 CD4及 Chemokine co-receptor
     • M tropic(R5)：結合CD4與CCR5 ， 感染Monocyte、Macrophage、Dendritic cell、已活化的T cell等(前期)
     • T tropic(X4)：結合CD4與CXCR4 ，感染 Th cell(後期)
  2. gp41插入細胞膜
  3. RT 出 Provirus(ds circular DNA )
  4. Integrase 插 Provirus 進宿主

• 篩檢，測 p24

  • ELISA
  • Western blot analysis

• 治療

  • 抑制Reverse transcription
    • Azidothymidine/AZT: Thymidine 類似物
  • Highly active antiretroviral therapy/HAART(雞尾酒療法)

Oncovirinae(致瘤病毒亞科)

• 癌症及神經疾病相關。
• 四種型態
  • A: 未成熟的病毒顆粒
  • B: Mouse mammary tumor virus
  • C: HTLV-1, 2, 5(人類) ， Rous sarcoma virus(鳥禽類)
  • D: Mason-Pfizer monkey virus

Lentivirinae(慢病毒亞科)

• 潛伏期長，需長時間發病、死亡。
• 造成神經系統疾病及免疫抑制。
• Type D相似。
• HIV-1、HIV-2

Spumavirinae(泡沫病毒亞科)

• 無明顯症狀
• Foamy cytopathology
  • Macrophage 大量吞噬病毒後空泡狀

Human endogenous retrovirus/HERV (內源性反轉錄病毒)

• 插入人類基因組
• 例子：Human placental virus

整理

特殊結構

疾病

• 可以造成一般感冒症狀的病毒:

  1. Rhinovirus
  2. coronaviruses
  3. enteroviruses, adenoviruses, and parainfluenza viruses

• 血球凝集素

  • Parainfluenza
  • Orthoreovirus

• 腦炎

  • Togaviridae
  • Flaviviridae

• ER, gorgi 出去

  • Coronavirus
  • Flaviviridae
  • Bunyaviridae

• 先天性缺陷(congenital defect): TORCH

  • 弓形蟲(T)、梅毒(O)、德國麻疹(R )、巨細胞病毒(C )、單純疱疹病毒(H)

• 巨細胞(包合體，syncytia)

  • Measles Virus (Rubeola)
  • Paramyxoviridea
  • HSV, VZV
  • Retroviruses

• 感染性紅斑

  • 德國麻疹(rubella)
  • 玫瑰疹(roseola)
  • 水痘(varicella)
  • 麻疹(measle)
  • 第五病(fifth disease)
    • Parvovirus

• Syndrome

  • Guillain-Barre Syndrome
    • O19 感染
    • 免疫攻擊周邊神經
    • 周邊神經系統殘渣釋放至腦脊髓液
  • Reiter’s Syndrome (Reactive Arthritis)
    • HLA-B27 重鏈在內質網內錯誤折疊引發免疫反應
  • Reye Syndrome
    • VZV, influenza 後使用楊酸鹽類藥物有風險
    • 肝臟功能問題？導致氨過多
    • 急性腦炎

例外

• 有 envelope 無 matrix protein: Bunyaviridae

• 釋放的例外

  • HAV: exocytosis
  • Togaviridae: budding 但殺死細胞

• 合成的例外

  • influenza, Borna: RNA 在細胞核合成
  • Poxvirus: DNA → RNA 在細胞質

抗病毒藥物

• Acyclovir

  • 常用來治療VZV, HSV，但只能抑制病毒活化，無法根治。

• 核苷酸類似物

  • ribavirin

• Ganciclovir (dihydroxypropoxymethyl guanine)

  • 被CMV 編碼的蛋白激酶(CMVencoded protein kinase)磷酸化和活化，抑制病毒DNA 聚合酶使DNA 終止

疫苗

• 無活性疫苗: 霍亂、百日咳、日本腦炎、狂犬、A流、傷寒、沙克 (霍!百日狂Ａ流，傷害很SUCK )

免疫學

Lymph node

Spleen

• Germinal center
  • Memory B cell
  • FDCS
  • Macrophage

樣式辨識受體(pattern recognition receptors, PRRs)

PAMPs

病原相關分子樣式(Pathogen-Associated Molecular Pattern)。是指病原體上普遍表現的、可以引發先天性免疫的微小單位。

DAMPs

損傷相關分子樣式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)。指自身細胞受損或死亡後產生的物質,也可以被先天免疫系統認出。

PRRs

給 PAMPs 或DAMPs 結合的細胞受體

TLRs

Pathway 死背

3,7,8,9 → 病毒
2/6, 2/1, 4, 5 &→ 發炎

• NFκB pathway (外生性)

  • MyD88, TRAF6 主導
  • NEMO (Nuclear factor-kappa B Essential Modulator)
  • 產生 IL-1β

• TLR-3

  • TRIF, TRAF 3 主導
  • 抗病毒，啟動 type 1 Interferon gene

• TLR-7, 8, 9

  • MyD88, IRF7
  • 抗病毒，啟動 type 1 Interferon gene

• TLR-2/6

  • Porphyromonas gingivalis (G-, 厭氧) 的 LPS, LTA (lipoteichoic acid，脂壁酸)

其他，死背

細胞質

• RIG-I-like receptors (RLRs)
  • RIG-I: dsRNA
  • MDA-5: dsDNA
• NOD-like receptor (NLRs)
  • NOD1: G(-)的細胞壁
  • NOD2: 大部分細菌的醣蛋白
  • NLRP: 發炎小體(inflammasome)

ER

• Stimulator of interferon genes (STING)
  • ER 上
  • 偵測 dsDNA：cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)轉換
  • 偵測細菌的第二傳訊者

Complement

肝臟製造，血液中

• Lysis 溶解
• Chemotaxis 趨化
• Opsonization 調理

Opsonization 調理

- C3b, C4b - 結合 Ig

補體受體 (CR)

Factor I 和 CR1 會切斷 iC3b，形成 C3c和 C3dg，而 C3dg 會由CR2 辨認。

• CR1
  • 結合 C3b
  • 需要 C5a 活化，促進吞噬、調理
• CR2: B cell, EBV(Epstein-Barr virus) receptor
  • 結合 C3dg
• CR3, 4
  • 認 iC3b
• CR3 是 integrin

Chemotaxis 趨化

• C5a>C3a>>C4a
• 紅腫熱痛
• 可能結合肥大細胞(發炎)

Lysis 溶解

• 不同 pathway 產成C3轉化酶(C4b2a, C3bBb, C3(H₂O)Bb)
• c3轉化酶 + C3b = 切 C5
• C5b, 6, 7, 8, 9 形成 Membrane attack complex(MAC)

Classical

1. C1q 辨識 Ag，六顆球抓 Ag
2. C1r互相活化
3. C1r 活化 C1s
4. 產生 C4b2a

Lectin

• Mannose-binding lectin(MBL) 直接認糖類抗原
• 產生 C4b2a

Alternative

factor D 切 B 留下 Bb

1. C3b 開始
2. C3b+B=C3bB
3. C3bB (D)→ C3bBb
4. C3bBb 沈積在病原體表面

Alternative-2 (Fluid phase)

• C3 水解成 C3(H₂O)開始
• C3(H₂O)+B (D)→ C3(H₂O)Bb

抑制

• C1-INH: C1qr2s2
• Factor I/MCP: 切割C3b → iC3b + C3f
• DAF: C3轉化酶 (C3bBb、C4b2a)
• CD59、S protein: MAC

PMN (polymorphonuclear)

嗜中性白血球(neutrophils)

• 特殊顆粒(specific granule)
  • 多數
  • lysozyme,collagenase,elastase
• 嗜苯胺藍顆粒(azurophilic granule)
  • azure A dye 染色
  • 骨髓過氧化酵素(myeloperoxidase)
  • 防禦素(defensin)

嗜酸性白血球(eosinophils)

• 成熟
  • GM-CSF
  • IL-3
  • IL-5
• 組織間常見

嗜鹼性白血球(basophils)

• IgE receptor
  • high-affinity IgE receptor(FcεRI)
• 組織少見

肥大細胞(mast cell)

• 幹細胞因子(c-KIT ligand, CD117)為促進成熟
• 血液少見，組織常見
• 很多高親和力受體
  • high-affinity IgE receptor(FcεRI)

Monocyte/Macrophage

• MHC II

• 依照來源

  • Monocyte-derived macrophages
    • bone marrow derived
    • 出生後,前驅細胞受單核球/巨噬細胞集落刺激因子(monocyte/macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)刺激
    • 進入血液,壽命約 1~7天。
  • Long-lived Tissue-resident macrophage
    • yolk sac or fetal liver derived
    • 擁有自我更新能力(self-renewal capacity)以維持數量。
    • 不同的器官不同的表型(phenotypes)

• 依照功能

  • 非典型(nonclassical monocyte, M2)
    • T_H2 → IL-4, IL-13 活化
    • 痂
  • 典型/發炎型(classical or inflammatory monocytes, M1)
    • CD 14 (Toll-Like receptor, 認 LPS )
    • 分泌 TNF-α

C 型凝集素(C-type lectin-like family)

• 辨認抗原
• Mannose receptor
  
• Dectin-1
  • 辨認真菌細胞壁的 β-1,3-linked glucans

Fc receptor

• 抓住抗體
• Fcγ Receptor 抓 IgG

Complement receptor

• CD11b
  

抑制性的受體(inhibitory receptor)

• SIRPα
  • 黏附到健康細胞上的 CD47,產生「不要吃我」的信號

樹突狀細胞(dendritic cell)

• FLT3L 刺激發育

• CD11c 表現

• 依照發育來源分為四種

  • cDCs(Classical, conventional)
    • 抓抗原，沿著淋巴跑
    • PRRs
      • 除了TLR-9所有的TLRs
    • Receptor
      • DC-SIGN: 甘露糖(mannose)和岩藻糖(fucose)
      • Dectin: 真菌細胞壁表現的 β-1,3-linked glucans
      • CR
    • 1 → naive CD8⁺ T cell
    • 2 → CD4⁺ T cell
      • 最多
  • pDCs (Plasmacytoid)
    • 大ER
    • 分泌 IFN-α
    • TLR-1, 7, 9
    • 血液傳染性病原體(blood borne microbes),帶到脾臟呈現 (先天)
  • MoDCs (Monocyte-derived)
    • 功能類似 cDCs
    • 表現monocyte marker
      • CD11b、CCR2
    • 發炎
  • 蘭格漢細胞(Langerhans cells)
    • 表皮常駐
    • 胚胎時期的肝臟和卵黃囊
      • 具有自我更新的能力。

• APC

NK cell

• NK 細胞佔了血液和脾臟淋巴細胞的 5~20%

  • 血液中: CD16

• 抓 MHC I 不表現的

  • NK receptor 傳遞殺了我
    

• NKG2D

  • 辨識 MHC Ib

• 先天性免疫

  • 被刺激:IL-12、IL-15、IL-18、IFN-α
  • 分泌: IFN-γ

• IgGr

  • 攻擊免疫複合體

NK cell inhibitory receptor

• CD94 認 HLA-E
• KIR 認 MHC Ia (HLA-A, B, C)
• ITIM 傳遞抑制訊息

K

lysine

如何殺

• Fas ligang
  • 認細胞的 Fas (CD95)，導致凋亡
• 有毒的 Cytokines
  • tumor necrosis factor (TNF)
  • lymphotoxin (LT)
• Granules
  • 先 Perforin 穿孔，再送granzymes導致凋亡

NKT

• 辨識特殊 MHC I: CD1d
• 活化分泌 IL4
• NKT v.s. TCR
  • 都在胸腺成長
  • NKT 表現多樣性較低的 TCR (limited repertoire TCR)
  • NKT 辨識低抗原性的 lipid, glycolipid, hydrophobic peptide

先天性淋巴細胞(innate lymphoid cells, ILCs)

• 骨隨發育而來，主導先天免疫
  • 分泌細胞激素類似 T_H

B cell

• APC
• 成熟會被引到淋巴結的 BUFF
• 分類
  • Marginal zone B cell
    • 只有 IgM
    • 大量 CD21 (CR2)
  • B1
    • from fetal liver
    • 先天
    • 認 Polysaccharide
  • B2
    • 後天

發育

• 先做 H chain, Ig α, β
• 再來 κ 失敗則 λ
• 能做 IgM. IgD
• 布魯頓酪氨酸激酶 Bruton tyrosine kinase, BTK

common lymphoid progenitor(CLP) $\rightarrow$ pro B $\xrightarrow{VDJ 重組}$ pre B $\xrightarrow{VJ 重組}$ immature B cell

Antibodies

Plasma cell

漿細胞

功能

• Complement activation
  • 活化 C1
• Opsonization
  • 調理(黏上去)
• Nuetralization
  • 中和

結構

• Light: κ, λ
• Heavy: μ(IgM), γ(IgG), α(IgA), δ(IgD), ε(IgE)

Development

• Pre-B 完成 Heavy chain
• Immature B 完成 Light chain
• 首次遇到丟 IgM
• Class switch
  • 分支進化

Ig?

IgM

• 五連體
• 四個 C domain → 不用 Hinge
• 很大支，主要在血管 10%
• 活化 C1

IgD

• 主要在 B cell 表面
• 作為 Triger?

IgG

• 血漿總數 80%，總蛋白 75%
• G1-G4 差在 Hinge 長度
• 多產 70-75%
  • G1 66%
  • G2 23%
  • G3 7%
  • G4 4%
• 2^nd immune responses
• 高穿透力 (唯一能過胎盤)
• 活化 C1

IgA

• Dimer (20% of IgA in human)
  • J chain 串聯
  • Compoment 黏在上面
    • IgA 會去有黏液的腔室， Complement 能保護
      
• 在哪?
  • IgA1: 鼻腔、淚水、唾液與母乳
  • IgE: Colon

S IgA

• 初乳, 母乳, 口水
• Secretory component (SC) 由黏膜上皮製造

IgE

• 腸道(Peyer’s patches)
• 四個 C domain → 不用 Hinge
• 亂分泌、亂黏Mastcell 的 Fc receptor → 去顆粒，發炎

T cell

• 雙重辨識： MHC, Peptide 都對才殺
• CD4 and CD8 are T cell co-receptors
• 表面一定有 CD3

DiGeorge syndrome

胸腺發育不全

TCR-CD3 complex

• CD3 具有 ITAM ，傳遞活化訊息
• 磷酸化則 ITAM activate
• 6 個分子：ζζ、εδ、γε

αβ-T v.s. γδ-T

• αβ 主導後天，γδ主導先天
• γδ 無 Positive and negative selection
  • 多為double negative T-cell，不會辨識MHC。

發育

selection

你是哪種 T cell

CD 8 (T_C)

• Dendritic cells(co-stimulatory activity)
  • 呈現 B7 活化native CD8 TC
  • Dendritic cells 分泌IL-12、IL-18 → CD8 TC 產生IFN-γ → 活化macrophage
• 1. 藉由 CD4 effector cells：同前面所提，CD4 TH cell 會co-simulation
     (1) 強化 Dentrictic cells(或APC)上的4-1BBL 去接上CD8 TC cell 的4-1BB，
     以及B7 去接T cell 上的CD28。
     (2) 同時分泌 IL-2 到CD8 TC cell。

Naïve CD4 T Cell

• 定義：胸腺釋出且尚未接觸抗原
• 表面標誌：
  • CD45RA
  • CD62L 和 CCR7
  • LFA-1/αLβ2(Lymphocytefunction-associated antigen 1)
• 次級淋巴器官

Activated CD4 T Cell

• Naïve T cell 被 APC 激活
• 表面標誌：
  • CD25（IL-2 受體α鏈）
  • CD69 (組織存活)和 CD40L，並且表達 CD45RO。
• 開始增殖並分化成不同亞型的效應 T 細胞（如 Th1、Th2、Th17、Treg）

Effector CD4 T Cell

• Activated CD4 T 分化而來，具備執行特定免疫功能的細胞。
• 只能選一條路走 (拮抗)

T_H1

• 殺細菌
• IFN-γ，CD40/CD40L 活化 Macrophage → M1(吞噬特化)

T_H2

• 寄生蟲 （嗜酸）
• M2 Macrophage 啟動修復

T_H17

• 促進 neutrophils 產生
• IL-17
  • 骨髓的基質細胞(stromal cell)和髓細胞(myeloid cell)產生G-CSF →嗜中性球(neutrophils)。
• IL-22
  • 上皮細胞脫落及再生加速
• IL-17、IL-22 促進上皮細胞產生抗微生物蛋白(antimicrobial peptides)。
  • 殺胞外細菌和真菌。
    

T_FH

• B cell Isotype switch

記憶型 T cell

• 停止表現活化受器，如：CD69

• CD4 存活

  • IL7

• CD8 存活

  • IL 15

• Central memory T cell (T_CM)

  • CCR7
  • 淋巴中心

• Effector memory T cell (T_EM)

  • β1, β2(integrin)：
  • 周邊組織
  • 快速成熟，血液遷移
  • IFN-γ、IL-4、IL-5

• Tissue-resident memory T cell (T_RM)

  • CD69 (長駐在組織)

歸巢受體(homing receptor)

• 誘導免疫細胞其移動
  • selectin
  • Integrins
  • Immunoglobulin Superfamily
    • ICAM-1
    • VCAM-1

粗體: Effector T

免疫過程

發炎

rolling adhesion

• Neutrophils 上 Sialyl-LewisX (CD15) 黏細胞黏附因子(selectin mediated adhesion)

• C5a

  • 激肥大細胞產生 leukotriene B4、C5a、histamine
    • swelling/edema
  • 内皮細胞產生P-selectin

• anaphylatoxins

  • C5a>C3a>>>C4a

• 死細胞和液體的積聚形成膿(pus)，而吞噬細胞釋放的介質刺激神經並引發疼痛。

TNF-α或LPS 也會刺激內皮產生 selectin

tight binding

• neutrophils integrin 結合內皮細胞
  • LFA-1 和 CR3 結合到内皮細
    胞的ICAM-1 和ICAM-2。
  • IL-8 改變構型，緊密結合

血球滲出(diapedesis)

鑽過基底膜

• PECAM(CD31)
  • Platelet endothelial cell adhesion molecule
  • 血球和內皮細胞的細胞間隙
• Intergin (LFA-1, CR3) 結合到 PECAM
• 趨化素(chemokine)
  • 組織中 Macrophage 分泌
  • CXCL8: neutrophils
  • CCL2: monocyte (CCR2)

整理

APC

• 只有 dendritic cell 能活化 T cell
• APC可以暴露在某些微生物的產物，增強抗原呈現的能力，這種東西稱為佐劑(adjuvants)。

DCs

CCL19, 21 吸引 CCR7

1. TLR signaling: 活化 DCs 表現 CCR7
2. HEVs 表現 CCL21 吸引 DCs
3. DCs 進入 HEVs
4. CCL21 結合 CCR7 刺激 B7、增加 MHC
5. DCs 是一次性的
   • long-lived MHC I, MHC II
   • co-stimulatory molecules
     • 如醣蛋白, B7.1(CD80), B7.2(CD86)。
   • 表現大量黏附因子,如 DC-SIGN、ICAM-1、ICAM-2、LFA-1、CD58。
   • 分泌趨化素 CCL19:吸引初始 T 細胞與 DCs 鍵結。

HEVs

lymph node High endothelial venules

T cell 活化

1. Adhesion
2. Ag-specific activation (primary signal)
3. Costimulation
   (second signal)
4. Cytokine signals (third signal)

adhesion

1. T cell 的 LFA 先結合 APC 的 ICAM 1 (弱)
2. primary signal match ? LFA-1 拉近

LFA

Lymphocyte function-associated antigen

ICAM

intercellular adhesion molecule

Primary signal

APC, 確認專一性

• CD4-MHC II → Lck 磷酸化 ITAM

Lck

Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase

Co-stimulation (second signal)

敵我辨識

• 活化的 activated CD4 T cell 不需要，因為 Macrophage, B cell 沒 B7

增強

• T cell 的 CD28 連 B7

  • 活化 T cell
  • T cell 產生 IL-2 receptor

• Tumor necrosis factor (TNF family，非必要)

  APC/ T cell

  • CD40/CD40 L
  • 4-1BBL/4-1BB

抑制

• B7/CTLA-4

  • CTLA-4 比 CD28 親和力強20倍

• PD-L1/PD-1

  • 癌細胞抑制 Tc

Cytokine signals (third signal)

• Cytokines 導致分化
• TGF-β → 抑制
  

T_H 主導

Diversity of B, T

• β ~ H, α ~ L
• T cell 多樣性較高

B cell 成熟

• 在 secondary lymphoid tissues

V(D)J重組

• 可變段（V）、多樣段（D）以及連接段（J）

• 輕鏈沒有D

• 過程

  • 重組訊號序列(recombination signal sequences, RSSs)做為切割位
  • 重組活化基因(recombination activating gene, RAG) 只表現在發育中(完全未成熟)的B 細
    胞和T細胞，切 DNA
  • KU70 和KU80 夾斷裂端，形成髮夾
  • ARTEMIS 打開髮夾，形成單股
  • DNA 依賴型蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PK) 修復單股，再加東西
  • TdT(末端脫氧核苷酸轉移酶terminal deoxynucleotidyl transferase)會繼續隨機插入

• Check point: allelc exclusion

  • 一對染色體做 DJ
  • VDJ rearrangement 一次只發生一條染色體
  • T cell α chain 沒有 allelc exclusion

• Check point: light chain isotype exclusion

  • 先找 κ，不行再去 λ
  • κ/λ ∼ 1-3

• VpreB, λ5 代替輕鏈傳遞訊號

Somatic hypermutation(體細胞超突變)

• Germinal center 中的 B cell 進行V-region 突變

  • AID 使 C → U

• 根 Dendritic cell 搶， Affinity 高存活

• T cell 的 IL 4, CD40/CD40L 觸發

AID

Activation-induced cytidine deaminase

Isotype switch (Class switch)

• 轉變B cell 抗原類型
• T_FH 主導先天

DNA 重組

• CD 前面沒有剪接點 → 變不出 IgD
• V-D-J 後面接要的類型

RNA 剪接

• IgM ⇆ IgD
• 剪 Poly A

T cell 控制

初級次級免疫

變成 Palsma cell

• Gene 有病才背，沒病背當，笨死
  • BCL6
  • PRDM1

免疫學統整

• T 一開始就做超多，B要透過 Affinity maturation, Isotype switch 強化
• IgM 半衰期短，親和力差，但是效率高

MHC

• 有核就有 MHC I
• MHC II α chain 沒有多形性 (polymorphism)
• MHC I: 8-10 胺基酸
• MHC II 13-25 胺基酸

基因

• HLA基因座位於第6 對染色體

MHC I (內源性抗原呈現)

1. MHC I α chain 在ER 製造，calnexin 幫助組裝
2. MHC I α:β2 形成， calnexin 放手
3. calreticulin, ERp57不讓MCH結合
4. Tapsin 幫助結合 TAP (transporter associated with antigen processing)
5. Proteasome 打爛 protein，餵給 MHC，TAP 審查肽鍊長度(8-16 → 8-10)
6. 運輸到細胞膜
7. TCR 和 α3 結合

MHC II (外源性抗原呈現)

1. protein 先被 endosome/lysosome 打爛
2. Li 在 ER 卡著 MHC
3. 丟出 endosome，和 lysosome 結合
4. 酸性下LIP10水解，CLIP 繼續卡
5. HLA-DM 解開 CLIP
6. TCR 結合 β2

Li

恆定鏈, invariant chain,CD74

MHC Ib

• 對細胞壓力(cellular stress)產生反應
• 活化NK cell 的NKG2D 受體
  • γδ T cell 也有

MHC I-like

• MHC class I-like gene
  • 並非第6 對染色體的MHC 基因區域，稱為 CD1
• 製造像 MHC I (ER, TAP )
• 作用像 MHC II (endosome/lysosome)

Group 1

• CD1a、CD1b、CD1c
• 結合各種微生物的醣脂質(microbial glycolipids)、磷脂質、脂肽類等作為抗原
  • 分枝桿菌的mycolic acid、glucose monomycolate、phosphoinositol mannosides、lipoarabinomannan
• CD1a 在Langerhans cell表現(還會表現CD207)

Group 2

• 只有 CD1d
• 結合自身的脂質抗原(self lipid antigens)
  • sphingolipids 和diacylglycerols
• CD1d 限制型T細胞(CD1d-restricted T cells)，表現多樣性較低，會表達自然殺手細胞的受體，因此又稱作恆定型自然殺手T細胞(invariant NKT (iNKT) cells)。

干擾素

• IFN-α
  • Dendritic cell 分泌 (pDCs)
  • Macrophage, B cell 分泌
  • 活化 MHC I
  • 促進 NK 分泌 IFN-γ
• IFN-β
  • fibroblast 分泌
  • 活化 MHC I
  • 促進膠原蛋白的合成
• IFN-γ
  • T_H1, T_C, NK分泌
  • 活化macrophage(M1)
  • Isotype switching
    • IgG2, IgG3

Interleukin (IL?)

B, T cell

IL-1 (β)

• 活化單核吞噬細胞
• PRRs 的 PNF-κB 產生，可以互相活化
  • 所有免疫細胞甚至上皮都有 PRRs，處處能發炎
• inflammasome促進 IL-1β、IL-18 釋放

IL-2

• Second signal 中 T_H 丟IL-2 活化 Tc
• TGF-β+IL2 → 分化成 T_reg

IL-3

• 促進 eosinophils 成熟

IL-4(特攻)

• 分化 T_H2
• NKT 活化後分泌
• T_H2 分泌(T_H 主導)
  • 增生 B cell, Mast cell, Thymocyte, M2
• Somatic hypermutation
• Isotype switching
  • IgG4, IgE

IL-5

• T_H2, T_FH 分泌 (T_H 主導)
• Isotype switching
  • IgG4, IgE

IL-6 (發炎調控)

• 單核吞噬細胞、樹突狀細胞、血管內皮細胞、纖維母細胞分泌
• 分化T_FH, T_H17 (Third signal)
• TNF-α, IL-1β, IL-6
  • acute phase response
• 促進漿細胞的生存。

IL-7

• T cell 生長 (naive)

IL-8 (tight binding)

• Chemokin 功能，非 IL
• 改變 integrin 構型改變，和ICAM-1、ICAM-2 形成更加緊密的結合
• 刺激 PMN，分泌 MMPs

IL-10 (抑制)

• T_reg 分泌
• 抑制所有免疫反應
• 刺激膠原蛋白的合成

IL-12 (殺菌)

• Dendritic cells, Macrophage 分泌
• 分化 T_H1，分泌 IFN-γ
• 分化 CD8+ T細胞成CTLs。
• 促進 NK，分泌 IFN-γ

IL-15

• NK 成長因子，類似IL-2
• 促進NK細胞生產IFN-γ
• 促進 CD8 T, NK 存活

IL-17, 22 (Neutrophils)

• IL-17
  • T_H17 分泌
  • 促進骨髓產 Neutrophils
  • 上皮細胞產抗菌蛋白
• IL-22
  • T_H17 分泌
  • 促進上皮更新
  • 上皮細胞產抗菌蛋白

IL-18

• 刺激 NK 功能
• inflammasome促進 IL-1β、IL-18 釋放

IL-21

• T_FH 分泌，促進 B cell Isotype switching

其他 cytokine

TGF-β

Transforming growth factor

• 分化 T_H17, T_reg
• Isotype switching
  • IgA1, IgA2

TNF (α)

發炎
tumor necrosis factor

• Macrophage 製造
• NK cell 釋放殺細胞
• IL6 發炎
  • TNF-α, IL-1β, IL-6 acute phase response
• TNF-α 刺激內皮產生 selectin
• TNF 受器：type I (TNFRI)、type II (TNFRII) 可以聚集TNF receptor–associated factors (TRAFs)

FLT3L

刺激 dendritic cell 發育

Chemokin

CD?

CD1d

• MHC class I-like
• 抗原呈現低抗原性的給 NKT

CD2

• T, NK 表面的粘附因子，抓 CD58

CD3

• 跟 TCR 一起

CD11

• CD11b
  • Macrophage 補體受體
  • Monocyte-derived DCs
• CD11c
  • dendritic cell 表現

CD14, 284

• Toll-Like receptor
  • 14: MD-2
  • 284: TLR-4
• Macrophage 認 LPS

CD15

• Sialyl-LewisX
  • 黏 selectin
• 表現:Neutrophils

CD16

• IgG Fc receptor
  • 磷酸化 ITAM
  • Ab 主導的胞殺
    • NK, 嗜酸
• 表現: B cell、濾泡樹突細胞、NK、Macrophage、酸中鹼、血小板和肥大細胞

CD19

• B cell Pax5 表現CD19, Igα, B cell linker protein(BLNK)

CD 20, 22, 79

• B cell
• 漿母細胞幾乎不表現CD20

CD21

• CR2
  • 唯一會出現在 B cell 上面的補體
• C3dg 活化 b cell

CD27, CD70

• CD 27
  • 屬於 TNF receptor
  • 大多數T細胞、部分B細胞和NK細胞上
  • 促進 T cell 活化與存活
    • 維持記憶 T cell
  • 維持記憶 B cell
• CD70
  • CD27 配體

CD28

• 位置：CD4 T cell
• Dendritic cells 呈現很多B7 活化 Tc
• Second signal
  • B7/CD28

CD31

• Platelet endothelial cell adhesion molecule (PECAM)
• 血球滲出(diapedesis)

CD34

• 原始血球、血管

CD40

• Second signal
  • TNF family
• Somatic hypermutation
  • CD40/CD40L, IL4 觸發

CD45

• 淋巴球表現
• CD45RO: Activator, Effector T cell
• CD45RA: Naive T cell

CD47

• Macrophage SIRPα
  • 黏附到健康細胞上的 CD47,產生「不要吃我」的信號

CD54

• ICAM-1
  • APC
  • integrin 結合

ICAM

intercellular adhesion molecule, 黏附因子

CD56

NK

CD58

• DCs 活化後表現黏附因子 (APC)

CD59

• 抑制 MAC (membrane attack complex)

CD66

• 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)
• 妊娠的前兩個孕期(trimesters)時可見於腸道、胰臟和肝臟的細胞
• 許多上皮相關癌症表現量會增加

CD68, CD163

• Macrophage lysosome

CD69

• T_RM 在組織間存活

CD74

• 恆定鏈, invariant chain, Ii
• 穩定 MHC II

CD79A、B

• Igα 及Igβ

CD80, 86

• B7
  • 7.1: 80
  • 7.2: 86
• DCs Marker
• second signal

CD94

• CD94/NKG2A
  • NK cell inhibitory receptor
  • 認 HLA-E (呈現MHC 渣渣)

CD95

• Fas
• 細胞凋亡開關
• NK cell Fas ligang 接上去殺細胞

CD117

• 幹細胞因子(c-KIT ligand)
• Mast cell 表現
  • 促進 Mast cell 成熟

CD138

• Syndecan-1
• 帶 B cell 回到骨髓
• Plasma cell marker

CD207

• Lanngerhans cell 表現

免疫疾病

過敏

自體免疫

• 四大機制
  • Release of Sequestered Antigen(孤立抗原的釋放)
    • 稀有種出現
  • Molecular mimicry(分子擬態)
    • 誣陷
  • Inappropriate expression of class II MHC molecules(第二類MHC分子不正常表現)
    • APC 呈現自體抗原，底層互害
  • Polyclonal B cell activation(多株B細胞活化)
    • B cell 發瘋 (無 class switch)

免疫缺損症 Immunodeficiency

• X-linked agammaglobulinemia (X-LA)
  • 性聯(隱性)遺傳無丙型球蛋白血症
  • B cell無法發育成熟
  • Btk基因缺陷 (Bruton’s tyrosine kinase)
• Immunodeficiency with increased IgM (HIgM)
  • IgM增加性免疫缺損
  • B cell無法 class switching
  • X染色體上 T cell CD40L 基因缺陷
  • 容易製造IgM自體抗體
• Severe Combined ImmunoDeficiency (SCID)
  • 重度複合免疫不全症
  • 胸腺發育不成熟， 缺乏T cell
  • X染色體上γ chain基因缺失，cytokine receptors 失能
• Wiskott-Aldrich syndrome (WAS)
  • 抗體產量異常：IgA,E↑，IgG-，IgM↓
  • 血小板小、少、爛
  • X染色體上CD43基因缺陷
    • CD43 構築T細胞的骨架

移植

• MHC II > MHC I
• CD4 T > CD8 T

排斥反應

免疫抑制

• Cyclosporin A(CsA)
  • 免疫抑制劑(Immunosuppressants)
  • 抑制 T cell
    • 抑制IL-2的產生
    • 抑制Ca²⁺-dependent 傳訊機制，以抑制細胞凋亡(作用於細胞內)

過敏傻B基因

口微

• 半乳糖存在的情況下 Fn, Pg, Tf 共凝集

• caries

  • Pit and fissure: S. mutans, S. sanguinis, Lactobacillus, Actinomyces
  • Smooth surface: S. mutans, S. salivarius
  • Root: A. viscosus, A. naeslundii
  • Deep lesions: Lactobacillus, A. viscosus, A. naeslundii, S. mutans, Rothia, Propionibacterium, Arachnia, Eubacterium

• 黏附

  • S. mutans: Antigen I/III
  • Streptococcus parasanguinis (副血鍊球): Fap 1
  • Actinomyces oris: fimbriae
    • type1: tooth surface
    • type2: epithelial cell surface
  • Streptococcus gordonii: CshA
    • 乾淨牙齒表面

怪提